中科院生物物理研究所导师介绍:王志珍
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王志珍院士研究员博士生导师中国科学院院士,第三世界科学院院士中科院生物物理所,生物大分子国家重点实验室,创新课题组组长研究方向:蛋白
二、Ero1/PDI氧化折叠通路及Ero1活力的调控机制
PDI氧化底物后自身被还原,内质网中的巯基氧化酶Ero1能够重新氧化PDI使进入下一功能循环。人源Ero1有Ero1α和Ero1β两个同源蛋白,我们已在体外成功重构了人源Ero1α/PDI和Ero1β/PDI氧化折叠系统,证实Ero1利用分子氧产生一分子二硫键和一分子过氧化氢。发现PDI的b’xa’结构域是结合Ero1并行使有效电子传递的最小结构单位,这种结合模式决定了Ero1偏向于氧化PDI的a’结构域。Ero1α和Ero1β的活力均受到调节二硫键的反馈调控。与Ero1α相比,Ero1β的调控更加松散,活力也更高,适于在分泌细胞中大量二硫键合成时发挥生理功能。我们正在研究Ero1的活力调控机制对于蛋白质氧化折叠和内质网氧化还原平衡的影响。
三、内质网产生过氧化氢在蛋白质氧化折叠中的作用
Ero1反应的副产物氧自由基过氧化氢具有潜在的细胞毒性。目前已知内质网中的过氧化物酶仅有三种,Gpx7,Gpx8和Prx4。Prx4在代谢Ero1产生的过氧化氢的同时氧化PDI并最终实现新生肽链中二硫键的形成,组成一条新的蛋白质氧化折叠通路。我们已解析人源Prx4不同氧化还原状态下的晶体结构,阐释了Prx4与过氧化氢反应的分子机制及过氧化反应的结构基础。我们将进一步重构Prx4和Gpx7/8介导的蛋白质氧化折叠通路,研究内质网产生的过氧化氢的生物学作用。
代表性论文
1.WangL,ZhangL,NiuY,SitiaRandWangCC.Glutathioneperoxidase7utilizeshydrogenperoxidegeneratedbyEro1αtopromoteoxidativeproteinfolding.AntioxidRedoxSignal,inpressDOI:10.1089/ars.2013.5236
2.WangC,LiW,RenJ,FangJ,KeH,GongW,FengWandWangCC.(2013)Structuralinsightsintotheredox-regulateddynamicconformationsofhumanproteindisulfideisomerase.AntioxidRedoxSignal,19(1):36-45.
3.WangX,WangL,WangX,SunF,WangCC.(2012)Structuralinsightsintotheperoxidaseactivityandinactivationofhumanperoxiredoxin4.Biochem.J.,441(1):113-118.
4.WangC,ChenS,WangX,WangL,WallisAK,FreedmanRB,WangCC.(2010)PlasticityofHumanProteinDisulfideIsomerase:evidenceformobilityaroundtheX-linkerregionanditsfunctionalsignificance.J.Biol.Chem.,285(35):26788-26797.
5.WangL,LiSJ,SidhuA,ZhuL,LiangY,FreedmanRB,WangCC.(2009)ReconstitutionofhumanEro1-Lα/proteindisulfideisomeraseoxidativefoldingpathwayinvitro:Position-dependentdifferencesinrolebetweentheaanda’domainsofproteindisulfideisomerase.J.Biol.Chem.,284(1):199–206.
6.WangL,WangL,VavassoriS,LiS,KeH,AnelliT,DeganoM,RonzoniR,SitiaR,SunF,WangCC.(2008)CrystalstructureofhumanERp44showsadynamicfunctionalmodulationbyitscarboxy-terminaltail.EMBOreports,9(7):642–647.
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