沈阳药科大学微生物与生化药学简介

　　沈阳药科大学生物制药的前身微生物制药专业，在六十年代沈阳药科大学和原上海华东华工学院是我国仅有的设微生物制药专业的高校，曾在六、七十年代向国家重点单位北京抗生素所，四川抗生素所，上海和天津医药工业研究院以及国有大型企业华北制药，山东鲁抗和哈尔滨制药输送了大批技术骨干，是国家批准的第一批硕士点。近年本学科骨干曾主编《抗生素生产工艺学》、《发酵工艺原理》（国家医药局主持）和《生物技术制药》（国家教委主持）等著作；主持国家医药局“八五”科技攻关项目，填补了国内空白； 98年主持国家自然科学基金资助的“安普霉素生物合成基因的研究”；主持“九五”攻关项目其成果：安普霉素硫酸盐、可溶性粉剂、预混剂于2000年获得兽用二类新药的新药证书和生产批文。以基因工程为主体的现代生物技术是70年代开始异军突起的高技术领域，近年来发展极为迅速。它的发展已带给了某些医药基础科学革命性变化，并给医药工业开辟了更为广阔的新领域。沈阳药科大学生物制药专业也正在成长，在学校财力有限的情况下连续投入近二百万元用于该学科建设，为该学科的崛起起到了极好的推动作用，一批具有博士学位的中青年骨干和学科梯队正在发挥积极的作用。本学科现有在读本科生近五百人，硕士研究生40余名，毕业生在国内生物制药领域受到了普遍认同，在一些重点企业如国内领先的三生制药和丽珠集团等发挥了重要作用。生物制药学科是我校唯一涉足现代基因工程、分子生物学的学科，随着现代生物技术的迅猛发展，这一学科已经完成新老交替。从三年前学校就开始向生物制药倾斜支持，已连续投入近三百万元用于改造实验室，增添仪器设备，三年来招收硕士生的规模也迅速扩大。相信再经过五年努力和各级的支持，该学科将会成长为省内一流国内有影响，与国际同行有频繁交往的一支生物制药专业队伍。本学科有着丰富的微生物菌种选育和发酵工艺经验（生物技术的下游），结合现代发展日趋成熟的分子生物学和基因工程技术（生物技术的上游），在五年左右，本学科将在以下方向取得显著的成果： 1.依赖各种基因文库的最新成果进行药用价值基因的克隆及其工程菌的构建和表达。以基因表达为基础实现药用二次产物的生物转化，从而达到用酶工程的手段服务于制药工业和化工工业。如目前对氧化鲨烯环化酶（OSC）的研究是生合成及药学领域研究的一个热点，OSC控制着人体内甾体样物质形成的最后一个生物合成环节，有关课题获1999年教育部优秀青年教师基金资助。以转基因植物和动物为代表的新兴生物反应器的研制也开始起步。如从植物C. speciosus克隆了第一个呋甾皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA，用电穿刺法将外源基因整合到异源植物烟草细胞的染色体上；经过筛选、进而诱发幼芽，培育得到具有特殊品质的转基因烟草植株。2.将传统的微生物发酵、抗生素菌种的随机诱变筛选向靶向基因突变筛选拓展。如1998年本学科获得的国家自然科学基金资助的“安普霉素生物合成基因的研究”，采用基因工程技术和传统生产工艺相结合的方法，选育优良菌种。利用现代生物技术研究微生物药物的生物合成和代谢调控，克隆微生物药物生物合成基因和调控基因，阐明代谢产物生物合成途径和代谢调控机制，采用理性化筛选和基因工程方法，改造微生物的基因结构，进而改变代谢产物的组分，提高有效组分的含量和产量。3.利用天然菌或工程菌体内特定的酶完成药物合成工艺中的关键步骤，其常常为某些化学反应难以进行（步骤多，加去保护基）或不能进行的反应，且转化产物立体构型单一，条件温和，收率高，且有利于保护环境，符合可持续发展战略；许多真菌中具有与人体药物代谢酶功能非常相似的细胞色素同工酶和其他药物代谢的酶类，可进行某些与人体相同的I相和II相药物代谢反应。利用真菌等适宜的菌株对药物进行转化，可以经济、方便、大规模地制备某些人体I相和II相药物代谢产物，推测人体药代途径。

　　研究方向名称：药用二次代谢产物的基因工程和细胞工程研究

　　内容、特色依赖各种基因文库的最新成果进行药用价值基因的克隆及其工程菌的构建和表达。以基因表达为基础实现药用二次产物的生物转化，从而达到用酶工程的手段服务于制药工业和化工工业。如目前对氧化鲨烯环化酶（OSC）的研究是生合成及药学领域研究的一个热点，OSC控制着人体内甾体样物质形成的最后一个生物合成环节，有关课题获1999年教育部优秀青年教师基金资助。以转基因植物和动物为代表的新兴生物反应器的研制也开始起步。如从植物C. speciosus克隆了第一个呋甾皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA，用电穿刺法将外源基因整合到异源植物烟草细胞的染色体上；经过筛选、进而诱发幼芽，培育得到具有特殊品质的转基因烟草植株。发展前景近年基因工程发展迅速，重组酶工程方面也取得了举世瞩目的成就。所涉及的各种技术已形成相当成熟的实验流程，被越来越多地应用于化工、医药和食品工业等行业中。手性化合物的合成是制药工业中非常重要的课题，利用微生物及其酶系作为其生物转化和合成方法，将成为21世纪有机化学领域和生物技术的新结合点。一些新技术和方法的不断完善和发展，生物转化和组合化学的结合，也推动了生物合成和生物转化在制备手性化合物中的应用。目前能被用于有机合成中的生物催化剂仍是极少，但随着基因工程、酶工程和工业微生物的不断发展，生物转化在手性化合物合成中的应用将会更加广泛，也更加有利于保护生态和环境。

　　研究方向名称：微生物药物生物合成及其代谢调控

　　主要内容：微生物药物或活性成分的生物合成及其调控机制以及相关基因工程的研究。利用现代生物技术研究微生物药物的生物合成和代谢调控，克隆微生物药物生物合成基因和调控基因，阐明代谢产物生物合成途径和代谢调控机制，采用理性化筛选和基因工程方法，改造微生物的基因结构，进而改变代谢产物的组分，提高有效组分的含量和产量。同时，研究代谢产物的分离纯化工艺特色：研究微生物药物的生物合成的分子生物学和代谢调控机制，把传统的微生物诱变育种方法和现代的分子生物学方法相结合，改造微生物菌种，研制新药。发展前景：。就微生物药物研究而言，提高微生物药物的产量、改造生产工艺、扩大微生物药用新资源、新抗生素或新先导化合物的寻找、阐明耐药机制和耐药性传播机制、微生物药物或相关活性成分的作用机制及构效关系的研究以及结构改造等，均涉及生物合成、代谢调控、基因调控等理论问题及现代高新技术的基础研究。特别是很多微生物药物的生物合成途径得到阐明，知道了相应的酶和底物，可以通过重组基因对这些酶进行克隆或改造，从而按人们的意志改变天然成分的结构，这种组合基因和随之产生的组合生物学对微生物药物的研究和开发将会产生深远的影响，这是研制创新药物的有效途径，所以本研究方向具有十分广阔的发展前景。

　　研究方向名称：微生物转化法合成生理活性物质

　　内容和特点1）微生物有机合成反应：在工业上，可以利用天然菌或工程菌体内特定的酶完成药物合成工艺中的关键步骤，其常常为某些化学反应难以进行（步骤多，加去保护基）或不能进行的反应，且转化产物立体构型单一，条件温和，收率高。微生物有机合成反应在维生素C和甾体等药物制备中的应用均为在工业上应用非常成功的实例。目前国内一些正在申报的新药中也应用了特定的微生物转化反应， 1998年我们参加了治疗糖尿病II类新药米格列醇的开发研究项目，按期完成了微生物转化法合成药物中间体的研究，转化率在95%以上，产物立体构型单一。微生物有机合成反应属于绿色化学，保护环境，符合可持续发展战略。2）采用微生物转化模型研究人体的药物代谢：许多真菌中具有与人体药物代谢酶功能非常相似的细胞色素同工酶和其他药物代谢的酶类，可进行某些与人体相同的I相和II相药物代谢反应。由于传统的体外药物代谢研究法（离体肝灌流、肝细胞体外温孵、肝微粒体体外温孵）的局限性，难以获得足够量的代谢产物供结构鉴定和药理活性筛选。利用真菌等适宜的菌株对药物进行转化，可以经济、方便、大规模地制备某些人体I相和II相药物代谢产物，推测人体药代途径。还可用于考察药物结构-代谢-活性/毒性的相关性，制备毒副反应小、药理活性高、药代性质好的药物代谢产物，为新药研究提供先导化合物。我们已筛出4株优良转化菌株，能对特定的药物结构进行改造，已制备了10余种药物代谢产物对照品，为研究人体药物代谢的途径发挥了重要作用。发展前景近年来本研究方向取得了迅速发展，国内以中科院微生物所，上海有机所，武汉病毒所为代表的科研院所进行了大量的工作，国外美国FDA所属的研究所， Merck研究实验室以及许多国家的大学和研究机构都在积极开展这一领域的工作，体现了该领域广阔和可持续发展的前景。