中科院昆明动物研究所导师介绍:张华堂

　　张华堂，研究员，博士，中国科学院知识创新工程分子免疫生物学学科带头人。

　　是中科院昆明动物研究所暨中科院昆明灵长类研究中心，根据科技目标、学科发展和队伍建设，通过中国科学院“百人计划”，自牛津大学引进回来的高职科技人员。原是六五、七五国家重点项目（癌转移动物模型和生物疗法）中培养起来的、为4项省部级、1项国家级成果做出突出贡献的青年学术骨干。后在牛津、剑桥两大学学习和工作，并在牛津大学医学系（病毒免疫学实验室）负责指导博士和博士后项目，主持实验室日常工作。其学术研究以宿主因素在肿瘤生长和病毒感染中的决定性作用为主题，在实验肿瘤学、肿瘤免疫学、分子生物学、病毒学、细胞免疫学等几个相互关联的学科领域里，均有较好的著述发表在国际学术期刊上（PNAS， JNCI， Cancer Res， JCI， etc）。在此多学科多方位广泛探索的基础上，对学科的发展形成了独立的思考和设想，具有丰富的引领学术研究的经验。于2004年10月通过招聘考核，特聘为研究员，中国科学院知识创新工程分子免疫生物学学科带头人。

　　学习及工作

　　1978.10 —— 1983.09      本科　学士　哈尔滨医科大学　 医学系

　　1983.10 —— 1984.08      医师　内科　黑龙江省宝清县青原医院

　　1984.09 —— 1987.07      硕士研究生　哈尔滨医科大学　肿瘤研究所微生物和免疫学专业，开始参加六五国家重点项目

　　1987.08 —— 1988.07      实习研究员  黑龙江省肿瘤研究所肿瘤免疫学专业，继续参加六五、七五国家重点项目

　　1988.08 —— 1991.10      助理研究员  黑龙江省肿瘤研究所肿瘤免疫学专业，继续参加七五国家重点项目

　　1991.10 —— 1994.11      博士研究生　牛津大学　分子医学研究所生物学部生化系，研究肿瘤新生血管形成的分子生物学机制

　　1994.12 —— 1996.12      课题组长    英国牛津生物研究实验公司分子生物学课题组，研究新生血管形成在创伤愈合中的作用

　　1997.01 —— 2000.12      Senior Research Fellow 　　帝国癌症研究基金会（ICRF）新生血管实验室，研究新生血管内皮细胞的基因表达和调控

　　2000.01 —— 2001.05      Senior Research Associate　 剑桥大学　药理系新生血管实验室，继续研究新生血管内皮细胞的基因表达和调控

　　2001.06 —— 2005.02      Senior Research Scientist 　 牛津大学　医学系病毒免疫学实验室，研究HIV感染造成免疫缺陷以至肿瘤形成和机会感染的免疫学机制和分子生物学基础，包括病毒基因变异、抗原多样性、病毒进化的分子生物学和免疫选择与逃逸机制

　　学术与研究

　　主要参与六五、七五国家重点项目（癌转移的动物模型和生物疗法），首先采用新生大鼠和免疫缺陷小鼠为模型，异体转输淋巴因子激活的杀伤细胞 （LAK） ，为这一有效的抗肿瘤抗转移免疫疗法的临床应用提供了实验依据和可行性。以及相关工作一并成为4项省级、1项国家级科技成果的重要部分。

　　后以免疫缺陷鼠为模型，在国际上首次证实了血管内皮生长因子（VEGF）在体内促进肿瘤快速生长的作用，为“癌肿依赖于新生血管而生长和转移”的学说理论提供了强有力的直接证据。并进一步深入研究了内皮细胞特异基因的表达与调控，为抗肿瘤的血管导向疗法寻找新的靶标，是当今肿瘤研究中被认为是很有前景的一个热点问题。

　　继而在 AIDS 的免疫缺陷机制、病毒基因变异、抗原多样性、免疫逃逸和病毒进化等方面，负责指导博士和博士后项目，相关的系列成果正陆续发表在享有高影响因子的国际学术期刊上。

　　创新点在于，基于病毒和肿瘤与其宿主之间双向互动关系的最新进展，瞄准宿主自身因素在肿瘤生长和病毒感染中的决定性作用，以抗病和防病的实验疗法为目的，针对如何调动和模拟强有力的免疫监视功能和抗感染活性展开研究。是近年来在国际上已经证明为富有突破性成果的研究思路和领域。

　　学科与方向

　　免疫生物学，是飞速发展的免疫学和生物学交汇融合的产物，作为生物学的一个分支学科，已成为当今生物医学研究的前沿领域。免疫生物学运用生物学和免疫学两大学科的知识、原理、技术和研究成果，研究免疫系统各组分及其功能，对生物有机体的生长、发育和健康所产生的影响，以及如何产生其影响的生物学机理。

　　因此，免疫生物学的研究对象和内容，包括了对应、互补、不可分割的两个侧面，即涵盖了各种生物学现象的免疫学机制和各种免疫学现象的生物学机制，超越了经典免疫学，超越了传统理论所界定的自己（self）对非己（non-self） 的非特异性应答与特异性反应，涉及机体生老病死等均与免疫学因素相关的全部生物过程。惟其如此，Dorland's Illustrated Medical Dictionary 在 immunobiology 条目所下罗列了 “诸如传染病、生长和发育、过敏、遗传、老化、肿瘤、和移植等生物学现象”，唯恐有所疏漏。

　　我国学者对免疫生物学概念的形成有突出的贡献。著名免疫学家巴德年于八十年代初在自发性高血压大鼠体内发现了抗胸腺自家抗体，并用胸腺移植等免疫重建方法，在国际上首次确切地提示免疫功能异常与高血压发生的关系 （Ba D et al， 1981；1982），实现了免疫生物学概念和范畴的一次大的突破。这一典型事例，展示了免疫生物学有别于传统免疫学的新视角和新视野，也是灵活运用免疫学技术和手段，以新鲜的思路和思维方式，创造性地解释和解决生物医学问题的典范。

　　本学科组成员的研究经历和兴趣，涉及免疫生物学机制在病毒感染（包括HIV/AIDS的发病、抗病、防病）和肿瘤的发生、发展、转移和防治中的作用。而机体与外来的病毒和与内在的癌变细胞都不是一成不变的、单向的免疫识别和免疫清除。病原（病毒）和病变（肿瘤）与宿主之间呈现双向互动的免疫生物学关系。这种动态的影响与变应，双向的选择和适应，最近已被形象地描述为免疫剪辑过程（immunoediting），决定着相关疾病的发生、发展和结局。

　　因此，采用现代免疫学和生物学的双向视角，运用现代免疫学和生物学的双向思维方式，融汇免疫学和生物学的原理和技术，是试图理解和回答病毒感染和肿瘤生长过程中诸多问题的基本要求和必然选择，也是近年来在国际上已证明为富有突破性成果的研究思路和领域。

　　基于上述思考和当今免疫生物学研究的最新进展，本学科组将以病毒和肿瘤与其宿主间的相互关系为主题，以机体的免疫生物学机能在病毒感染和肿瘤生长中的作用（即免疫生物学效应与机制）为内容，以抗病和防病的实验疗法（即免疫生物学疗法）为目的，展开新颖、独特、高效、实用的实验研究。

　　近期课题：

　　我们将首先从淋巴细胞的表面膜蛋白入手，研究人类免疫缺陷病毒（HIV-1）如何将其有选择地掺入到成熟病毒颗粒中，进而反作用于宿主免疫细胞，造成细胞死亡，乃至最终解除和摧毁机体的免疫反应能力的原因，探讨宿主细胞蛋白（host cellular proteins）在艾滋病（AIDS）免疫病理过程中的决定性作用。这是当今HIV/AIDS基础研究中倍受关注的一个热点。

　　而且，国际上对宿主天然抗病毒活性的解析和应用研究也十分活跃并富有成果。我们将寻找和研究已有报道但尚未确认的新的限制性因子（restriction factor）和抗性因子（resistance factor），探讨宿主因素（host factors）如何参与、影响、乃至决定HIV-1是否感染、AIDS是否发生的效应和机制，为调动、模拟和应用免疫生物学机能的实验疗法奠定基础。

　　HIV-1进入体内后，首先接触并感染树突细胞（dendritic cells， DC），而树突细胞与其它各类免疫活性细胞（包括T、B、NK、NKT等）的接触是各类免疫反应的起始点。因此，研究HIV-1对DC功能的影响，十分关键。我们将探讨HIV-1造成DC功能失常乃至瘫痪（functional paralysis）的原因。

　　国际上相关的研究中，很重要的一部分是新型“树突细胞疫苗”（DC-based vaccine）的研制，将增殖和处理后的树突细胞回输体内，诱导和矫正免疫反应，已表明可以治疗人和灵长类的AIDS并能预防灵长类的SIV-1感染，也是研制肿瘤疫苗的新趋向。我们在这方面的研究将集中在体外处理树突细胞的“免疫”方案和回输DC后体内免疫反应的监测方法上。这是树突细胞疫苗研究中亟需解决的两个突出的问题。

　　国际合作：

　　切实开展广泛的、并真正具有实质内容的国际合作，也是本学科组最具特色的一个突出方面。做为中国科学院人类疾病灵长类模型国际伙伴创新团队的一部分，本学科组按照“资源共享，管理合一”的实施纲领，实际承担“海外团队”在国内的实验部分和研究生培养。国际伙伴创新团队的创建实现了信息、智力、技术、人力等多方面资源的大规模的集约和整合，本学科组将充分用利这种国内国外均不多见的强劲的优势，与在英美拥有实验室的5位杰出的生物医学科学家和研究所、灵长类中心有关的各大实验室一道，对有关HIV/AIDS、肿瘤、免疫调节与耐受等亟待攻克的医学生物学重大和重点问题，从模型，到机理，到防治，展开多维立体的研究和探讨。

　　近期发表论文：

　　1. Zhang HT， Craft P， Scott PAE， Ziche M， Harris AL and Bicknell R： Enhancement of tumour growth and vascular density by transfection of vascular endothelial cell growth factor into MCF-7 human breast carcinoma cells. J Natl Cancer Inst 87（3）：213-219； 1995

　　2. Moghaddam A， Zhang HT， Fan T-PD， Hu D-E， Lees VC， Turley H， Fox SB， Gatter KC， Harris AL and Bicknell R： Thymidine phosphorylase is angiogenic and promotes tumour growth. Proc Natl Acad Sci USA 92（4）：998-1002； 1995

　　3. Patterson AV， Zhang HT， Moghaddam A， Bicknell R， Talbot DC， Stratford IJ and Harris AL： Increased sensitivity to the 5'-deoxy-5-fluororidine and modulation of 5'-fluoro-2'-deoxyuridine sensitivity in MCF-7 cells transfected with thymidine phosphorylase. Br J Cancer 72（3）：669-675； 1995

　　4. Macaulay VM， Zhang HT， Whitehouse RM， Leek RD， Gatter KC， Bicknell R and Harris AL： Breast cancer angiogenesis and tamoxifen resistance. Endocrine-Related Cancer 2（1）：97-103； 1995

　　5. Harris AL， Fox SB， Leek R， Zhang HT， Bicknell R and Gatter KC： Breast cancer angiogenesis： therapy target and prognostic factor. Eur J Cancer 31A（5）：831-832； 1995

　　6. Harris AL， Zhang HT， Moghaddam A， Fox S， Scott P， Patterson A， Gatter K， Stratford I and Bicknell R： Breast cancer angiogenesis - new approaches to therapy via antiangiogenesis， hypoxia activated drugs， and vascular targeting. Breast Cancer Res Treat 38（1）：97-108； 1996

　　7. Choudhuri R， Zhang HT， Donnini S， Ziche M and Bicknell R： An angiogenic role for the neurokines midkine and pleiotrophin in tumorigenesis. Cancer Res 57（9）：1814-1819； 1997

　　8. Ziche M， Morbidelli L， Choudhuri R， Zhang HT， Donnini A， Granger HJ and Bicknell R： Nitirc oxide synthase lies downstream from vascular endothelial growth factor-induced but not basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis. J Clin Invest 99（11）：2625-2634； 1997

　　9. Zhang HT and Harris AL： Antiangiogenic therapy in cancer clinical trials. Expert Opin Invest Drugs 7（10）：1629-1655； 1998

　　10. Zhang HT， Choudhuri R， Scott PAE， Zhang L， Ziche M， Morbidelli L， Donnini S， Jagger RT， Chan H-Y， Smith K， Peak S， Rees MCP， Harris AL and Bicknell R： Angiogenic polypeptides in breast cancer： Expression of mRNAs in primary human tumours， MCF-7 cell transfection and xenograft models. In “Angiogenesis - Models， Modulators， and Clinical Applications”。 Maragudakis ME （Ed）， NATO Advanced Scientific Institutes （ASI） Series A： Life Sciences Vol 298： pp 213-221； Plennum Press， New York and London， 1998

　　11. Jones A， Zhang HT and Harris AL： Angiogenesis. Emerging Therapeutic Targets 2（2）：213-229； 1998

　　12. Zhang HT， Gorn M， Smith K， Graham AP， Lau KKW and Bicknell R： Transcriptional profiling of human microvascular endothelial cells in the proliferating and quiescent state using cDNA arrays. Angiogenesis 3（3）：211-219； 1999

　　13. Zhang HT， Scott PAE， Morbidelli L， Peaks S， Moore J， Turley H， Harris AL， Ziche M and Bicknell R： The 121 amino acid isoform of vascular endothelial growth factor （VEGF） is more strongly tumourigenic than other splice variants in vivo. Br J Cancer 83（1）：63-68； 2000

　　14. Zhang HT and Bicknell R： Therapeutic inhibition of angiogenesis. In “Angiogenesis Protocols”。 Murray JC （Ed）， Methods in Molecular Medicine Vol 46： pp 1-26； 2001

　　15.  Fidler S， Oxenius A， Brady M， Clarke J， Cropley I， Babiker A， Zhang HT， Price D， Phillips R and Weber J： Virological and immunological effects of short-course antiretroviral therapy in primary HIV infection. AIDS 16（15）：2049-54； 2002

　　16. Zhang HT and Bicknell R： Therapeutic inhibition of angiogenesis. Mol Biotechnol. 25（2）：185-200； 2003

　　17. Oxenius A， Price DA， Trkola A， Edwards C， Gostick E， Zhang HT， Easterbrook PJ， Tun T， Johnson A， Waters A， Holmes EC and Phillips RE： Loss of viral control in early HIV-1 infection is temporally associated with sequential escape from CD8+ T cell responses and decrease in HIV-1-specific CD4+ and CD8+ T cell frequencies. J Infect Dis 190（4）：713-21； 2004

　　18. Scriba TJ， Zhang HT， Brown HL， Oxenius AO， Tamm N， Fidler S， Fox J， Weber JN， Klenerman P， Day CL， Lucas M and Phillips RE： HIV-1-specific CD4+ T lymphocyte turnover and activation increase upon viral rebound. J Clin Invest 115（2）：443-50； 2005

　　19. Pillay T， Zhang HT， Drijfhout JW， Robinson N， Brown HL， Khan M， Moodley J， Adhikari M， Pfafferrott K， Feeney M， StJohn A，Edwards C， Holmes E， Coovadia HM， Klenerman P， Goulder P and Phillips RE： Unique acquisition of CTL escape mutants in infant HIV-1 infection. J Virol 2005 （in press）

　　联系信息：

　　电话：************

　　传真：************

　　Email：zhanght@post.kiz.ac.cn

　　地址：昆明市教场东路32号中国科学院昆明动物研究所

　　邮编：650223